A depressão afeta 332 milhões de pessoas no mundo, de acordo com a OMS, e há décadas desafia a ciência. Apesar dos avanços farmacológicos e de tratamentos como eletroestimulação, a ciência ainda não compreende completamente o mecanismo por trás do transtorno.

Embora fatores genéticos, ambientais e bioquímicos estejam envolvidos, os detalhes sobre o que acontece no cérebro depressivo permanece, em grande parte, um mistério.

Agora, uma série de estudos recentes começa a lançar luz sobre esse processo ao revelar que a depressão deixa marcas concretas no organismo. Ela altera o funcionamento do DNA, das células de defesa do cérebro e até a capacidade de gerar novos neurônios.

As descobertas ajudam a entender como o transtorno se desenvolve e podem abrir caminho para tratamentos mais eficazes.

Alterações no DNA de células cerebrais específicas

Um dos estudos mais detalhados sobre as bases celulares da depressão foi publicado recentemente por pesquisadores da Universidade McGill, no Canadá.

A equipe analisou mais de 200 mil células do córtex pré-frontal dorsolateral de 84 indivíduos, sendo 44 deles diagnosticados com depressão. A região do cérebro é envolvida em funções como tomada de decisão, regulação emocional e resposta ao estresse.

O que os cientistas examinaram não foi o DNA em si, mas a forma como ele está organizado dentro das células.

Algumas regiões do DNA ficam mais "abertas" e acessíveis, permitindo que os genes sejam ativados, enquanto outras ficam mais "fechadas" e silenciadas. Alterações nessa organização, chamada de acessibilidade da cromatina, mudam quais genes uma célula consegue usar, sem alterar a sequência do DNA.

Os resultados mostraram que nas pessoas com depressão, 76% das alterações identificadas eram de regiões que ficaram menos acessíveis, ou seja, mais silenciadas.

Essas mudanças se concentraram em dois tipos de células: neurônios excitatórios das camadas profundas do córtex, marcados por uma proteína chamada NR4A2, e uma subpopulação específica de células imunológicas do cérebro conhecidas como microglia.

O NR4A2 é uma proteína que regula a ativação de genes em resposta ao estresse e está ligado à sinalização de dopamina, o neurotransmissor associado à motivação e ao prazer.

Nos neurônios deprimidos, as regiões do DNA que deveriam permitir a ação dessa proteína estavam menos acessíveis, comprometendo sua capacidade de responder adequadamente ao ambiente.

Além disso, variantes genéticas associadas ao risco de desenvolver depressão se concentravam exatamente nesses neurônios, perturbando sítios de ligação de proteínas regulatórias ligadas à comunicação entre neurônios, as chamadas sinapses.

Nas microglia, as alterações seguiam outro caminho: regiões do DNA ligadas à regulação do sistema imunológico do cérebro estavam menos acessíveis, sugerindo que as células de defesa cerebral funcionam de forma diferente em pessoas com depressão.

Células de defesa que migram do crânio para o cérebro

Pesquisadores da Universidade de Cambridge, no Reino Unido, identificaram um mecanismo diferente pelo qual o sistema imunológico pode contribuir para a depressão.

O estudo, publicado na revista Nature Communications, foi feito em camundongos submetidos a estresse social crônico, uma situação que induz comportamentos semelhantes aos da depressão nos animais.

Os cientistas descobriram que o estresse prolongado levava à liberação de células imunológicas chamadas neutrófilos — um tipo de glóbulo branco — da medula óssea do crânio. Essas células migravam então para as meninges, as membranas que recobrem o cérebro e a medula espinhal, onde permaneciam por mais tempo do que o habitual.

Nos camundongos estressados, os neutrófilos nas meninges ativavam um mecanismo de alerta do sistema imunológico chamado sinalização de interferon do tipo I. Quando os pesquisadores bloquearam esse mecanismo, o número de neutrófilos nas meninges caiu e os comportamentos depressivos dos animais melhoraram.

Os pesquisadores também levantaram a hipótese de que os neutrófilos podem contribuir para danos nos vasos sanguíneos do cérebro e inflamação adicional, o que poderia ajudar a explicar por que a depressão é um sintoma comum em doenças neurológicas como o Alzheimer e o AVC, e por que a própria depressão é um fator de risco para demência em idades mais avançadas.

Neurônios que não conseguem se regenerar

Uma terceira linha de pesquisa, publicada na revista Nature, aponta para outro mecanismo: a capacidade do cérebro de criar novos neurônios ao longo da vida — um processo chamado neurogênese — pode estar comprometida em pessoas com depressão.

Por décadas, acreditou-se que os seres humanos nasciam com todos os neurônios que teriam pelo resto da vida. Isso foi desbancado nos anos 1990, quando estudos em cérebros post-mortem revelaram que o hipocampo, região envolvida na memória e na regulação do humor, continua produzindo novos neurônios na vida adulta. O problema é que situações de estresse intenso perturbam esse processo.

Pessoas que passam por estresse severo apresentam redução no volume do hipocampo, e essa perda de tecido está consistentemente associada a sintomas depressivos. A hipótese dos pesquisadores é que, em condições normais, o cérebro responderia à morte de neurônios provocada pelo estresse com uma onda de crescimento compensatório. Na depressão clínica, essa resposta simplesmente não aconteceria.

Experimentos em camundongos reforçaram essa ideia. Uma equipe da Universidade de Tours, na França, liderada pela neurocientista Catherine Belzung, induziu crescimento adicional de células no hipocampo de parte dos animais, bloqueando um gene que causa morte celular.

Quando todos foram expostos a situações de estresse leve, os camundongos com crescimento celular estimulado não desenvolveram comportamentos depressivos, enquanto os não tratados apresentaram sinais claros de depressão.

Outro achado relevante vem do mecanismo de ação dos antidepressivos mais comuns.

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, conhecidos como ISRSs, além de agirem no neurotransmissor serotonina, também estimulam o crescimento de novos neurônios no hipocampo e a produção de uma proteína chamada BDNF, fundamental para o desenvolvimento celular no cérebro.

Isso pode explicar por que esses remédios levam de duas a quatro semanas para começar a fazer efeito. Esse é o tempo necessário para que novos neurônios migrem e se integrem às redes cerebrais existentes.