Muitas pessoas com diabetes tipo 2 utilizam agonistas do receptor GLP-1, classe de medicamentos que inclui fármacos como Ozempic e Wegovy. No entanto, um novo estudo conduzido por pesquisadores da Stanford Medicine indica que esses tratamentos podem ter eficácia reduzida em pacientes com determinadas variantes genéticas.

As variantes estão presentes em cerca de 10% da população e estão associadas a um fenômeno ainda pouco compreendido, chamado pelos cientistas de "resistência ao GLP-1". Nesse quadro, o organismo apresenta níveis mais elevados do hormônio GLP-1, mas com menor eficácia biológica na regulação da glicose no sangue.

O estudo, publicado na revista Genome Medicine, analisou a regulação da glicemia e envolveu uma década de pesquisas, com experimentos em humanos e camundongos, além da análise de dados de ensaios clínicos com medicamentos para diabetes.

"Em alguns dos ensaios clínicos, observamos que indivíduos com essas variantes não conseguiam reduzir seus níveis de glicose no sangue com a mesma eficácia após seis meses de tratamento", explica Anna Gloyn, uma das autoras do estudo, em entrevista à Stanford Medicine.

Segundo a pesquisadora, nesse ponto, o médico provavelmente alteraria o regime medicamentoso do paciente. Saber antecipadamente quem tem maior probabilidade de responder ao tratamento ajudaria os pacientes a receberem os medicamentos certos mais rapidamente.

"Quando trato pacientes na clínica de diabetes, observo uma enorme variação na resposta a esses medicamentos à base de GLP-1, e é difícil prever essa resposta clinicamente. Este é o primeiro passo para podermos usar a composição genética de alguém para nos ajudar a aprimorar esse processo de tomada de decisão", diz Mahesh Umapathysivam, também autor do estudo.

O mecanismo exato da resistência ao GLP-1 ainda não foi identificado. Gloyn resume a incerteza: "Essa é a pergunta de um milhão de dólares. Já esgotamos uma enorme lista de todas as formas pelas quais pensávamos que a resistência ao GLP-1 poderia surgir. Não importa o que tenhamos feito, não conseguimos descobrir exatamente por que eles são resistentes".

O método da pesquisa

Os pesquisadores investigaram variantes do gene PAM, responsável por codificar uma enzima essencial na ativação de diversos hormônios, incluindo o GLP-1. Alterações nesse gene já haviam sido associadas ao diabetes por afetarem a liberação de insulina pelo pâncreas.

"A PAM é uma enzima verdadeiramente fascinante porque é a única enzima que temos capaz de realizar um processo químico chamado amidação, que aumenta a meia-vida ou a potência de peptídeos biologicamente ativos", disse Gloyn.

Para testar a hipótese, os cientistas avaliaram participantes com e sem a variante do PAM conhecida como p.S539W, administrando uma solução açucarada e medindo seus níveis sanguíneos ao longo de quatro horas. O objetivo era observar a resposta do GLP-1 no organismo.

Contrariando a expectativa inicial, os indivíduos com a variante apresentaram níveis mais elevados do hormônio. Ainda assim, não houve melhora na regulação da glicose, indicando menor resposta biológica ao GLP-1.

"Apesar de as pessoas com a variante PAM apresentarem níveis circulantes mais elevados de GLP-1, não observamos evidências de maior atividade biológica", afirmou Gloyn. "Era necessário mais GLP-1 para obter o mesmo efeito biológico, o que significa que eram resistentes ao GLP-1".

Então eles colaboraram com pesquisadores em Zurique que estudavam modelos de ratos com o gene PAM inativado. Mesmo com níveis elevados de GLP-1, os animais não apresentaram melhora na regulação da glicose nem resposta ao tratamento com agonistas do receptor do hormônio, apresentando sinais de resistência ao GLP-1.

Além disso, os camundongos apresentaram esvaziamento gástrico (passagem dos alimentos pelo estômago) mais rápido - efeito oposto ao esperado com o uso de medicamentos à base de GLP-1, que normalmente retardam esse processo para auxiliar no controle glicêmico e na perda de peso.

Eles também observaram menor resposta ao GLP-1 no pâncreas e no intestino desses camundongos, indicando resistência ao GLP-1.

Para verificar se a resistência ao GLP-1 se traduzia em diferenças terapêuticas, pesquisadores examinaram dados de diversos ensaios clínicos com agonistas do receptor de GLP-1 em pessoas com diabetes.

A análise de dados de ensaios clínicos reforçou os achados. Em uma meta-análise com 1.119 pacientes, indivíduos com variantes do gene PAM apresentaram menor resposta aos agonistas do GLP-1 e menor redução da HbA1c, indicador médio de glicose no sangue.

Cerca de um quarto dos não portadores atingiu a meta glicêmica após seis meses de tratamento, contra 11,5% dos portadores da variante p.S539W e 18,5% da variante p.D563G.

Os participantes com as variantes não responderam de forma diferente a outros tratamentos comuns para diabetes, incluindo sulfonilureias, metformina e inibidores da DPP-4.

"O que foi realmente surpreendente foi que não observamos nenhum efeito da presença de uma variante genética na resposta a outros tipos de medicamentos para diabetes", afirmou Gloyn. "Podemos ver claramente que isso é específico para medicamentos que atuam por meio da farmacologia do receptor GLP-1".

Os pesquisadores ainda não sabem se a condição influencia a perda de peso associada a esses medicamentos, já que os dados disponíveis são limitados. O estudo, segundo os autores, abre caminho para pesquisas futuras sobre a personalização de tratamentos com base no perfil genético dos pacientes.

Avaliação complexa

A equipe de Gloyn observou pela primeira vez a resistência ao GLP-1 há quase 10 anos, antes da explosão de interesse em medicamentos como Ozempic e Wegovy.

É provável que exista um conjunto de dados de ensaios clínicos sobre como a genética influencia várias respostas aos agonistas do receptor GLP-1, incluindo a perda de peso, mas esses dados são difíceis de obter.

"É muito comum que as empresas farmacêuticas coletem dados genéticos de seus participantes", disse Gloyn."Para os medicamentos GLP-1 mais recentes, seria útil verificar se existem variantes genéticas, como as variantes no gene PAM, que explicam a baixa resposta aos medicamentos".

Segundo a pesquisadora, o mecanismo que ocasiosa a resistência ao GLP-1 permanece sem solução, mas provavelmente é complexo e multifatorial. Ela compara o fenômeno à resistência à insulina, que ainda não é totalmente compreendida.

"Existe toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores de insulina, então talvez possamos desenvolver medicamentos que permitam que as pessoas se sensibilizem ao GLP-1 ou encontrar formulações de GLP-1, como as versões de ação prolongada, que evitem a resistência ao GLP-1", finalizou.